18.10.2001
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16.8.98
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Aribert Deckers
Die Erreger der Lyme-Borreliose, Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii und Borrelia afzelii sind mit dem Syphiliserreger Treponema pallidum eng verwandt. Zwischen beiden Krankheiten bestehen zahlreiche Parallelen. Ähnlich wie bei der Syphilis existieren mehrere Krankheitsstadien, die fließend ineinander übergehen können oder auch durch sehr lange "freie" Intervalle getrennt sein können.
Die Borreliose wird praktisch immer von Zecken übertragen (in Europa von Ixodes ricinus, in Amerika von Ixodes dammini und von Ixodes pacificus, in Ostasien von I. persulcatus), andere Übertragungswege wurden diskutiert (beispielsweise durch den "Wadenstecher", eine in der Nähe von Viehweiden häufigen, stechenden Fliegenart) sind bisher nicht gesichert. Eine sexuelle Übertragung wie bei der Syphilis existiert nicht.
Bisher gibt es weder eine wirksame Prophylaxe noch einen Impfstoff. Die Entwicklung eines Impfstoffes ist außerordentlich kompliziert, weil die Borrelien an ihrer Oberfläche zahlreiche unterschiedliche antigene Strukturen tragen und bisher kein Antikörper mit Schutzwirkung beim Menschen bekannt ist. Mehrere Arbeitsgruppen arbeiten an einer Impfstoffentwicklung. Wenn es überhaupt gelingen sollte, einen Impfstoff zu entwickeln, so wird dies sicher noch Jahre dauern.
Die Lyme-Borreliose ist praktisch weltweit verbreitet. Es gibt inzwischen Berichte aus fast allen Teilen der Erde incl. Australien, Südafrika, China etc. Temperaturgrenzen wie bei der Viruskrankheit FSME, die nicht über die Gebiete mit einer mittlerer Jahrestemperatur von mindestens 8 C hinausgeht, existieren nicht. Borrelien kommen sogar im Eismeer vor, wo sie in Seevögeln nachgewiesen wurden, die von einer speziellen Zeckenart, Ixodes uriae, befallen werden.
Manche der Krankheitsmanifestationen, wie die Acrodermatitis, sind seit dem letzten Jahrhundert in Europa bekannt. Die ersten Berichte über die Acrodermatitis stammen von Buchwald 1883 und von Touton 1886. Wenig später (1894 bzw. 1895) wurden die ersten amerikanischen Fallberichte von Elliot und Bronson veröffentlicht. Bereits in den dreißiger Jahren wurde von Sweitzer auch über in Amerika geborene Patienten mit ACA berichtet. Die Borreliose ist also keineswegs eine neue Krankheit. Da aber die verschiedenartigen Symptome, die im Rahmen einer Borrelien- Infektion auftreten können, nicht als einheitliches Krankheitsbild erkannt wurden, war über Jahrzehnte die Bedeutung der Borreliose unbekannt.
Heute wissen wir, daß auch in Mitteleuropa fast alle Gebiete mehr oder minder zum Verbreitungsgebiet der Borreliose gehören, wobei aber regionale Schwerpunkte bestehen.
In dem von uns schwerpunktmäßig untersuchten Gebiet "Kraichgau" in Nordbaden sind etwa 17% der Bevölkerung seropositiv. Die meisten dieser seropositiven Patienten haben auch charakteristische Beschwerden. Durch prospektive Untersuchung des Kollektivs konnten wir zeigen, daß die jährliche Rate von Neuerkrankungen ("Inzidenz") etwa 0,6% der Bevölkerung beträgt.
Viele an Borreliose erkrankte Personen erinnern sich nicht an einen Zeckenstich. Das liegt einmal an der Tatsache, daß der Infektionsbeginn lange zurückliegen kann und andererseits daran, daß gerade die Zeckenlarven und Zeckennymphen so klein sind, daß der Stich unbemerkt bleiben kann. Bereits die 0,8-1mm großen Zeckenlarven können aber Borrelien übertragen, da sie selbst schon transovariell infiziert werden können.
Nach der Übertragung der Borrelien durch den Zeckenstich kommt es zunächst zu einer lokalen Infektion der Haut. Ein klassisches Erythema migrans ("Wanderröte": eine normalerweise ringförmige Rötung, die meist keine Beschwerden verursacht) wird nur in 30-40% der Fälle beobachtet. Es verschwindet mitunter auch ohne Therapie, kann aber Monate persistieren und dehnt sich meist langsam von der Stichstelle in die Umgebung aus. Es ist zu vermuten, daß je nach dem Ort des Zeckenstichs auch eine direkte hämatogene oder lymphogene Aussaat erfolgen kann (wenn z.B. beim Stich ein Blutgefäß oder Lymphgefäß getroffen wird). Bereits im Stadium des Erythema migrans können Allgemeinsymptome (Schweiß ausbrüche, Abgeschlagenheit, Grippegefühl) als Zeichen der Erregergeneralisation auftreten. Im Tierversuch war der Erreger zum Teil schon Stunden nach Infektionsbeginn im Liquor nachweisbar (Lit: Garcia-Monco).
Meist kommt es aber erst nach einer Latenzzeit von bis zu zehn Wochen zur Streuung des Erregers über Blutbahn oder Lymphbahn, dadurch treten Allgemeinsymptome wie Abgeschlagenheit, Nachtschweiß, Fieber, Fibromyalgien und Gewichtsabnahme auf. Manchmal wird auch Haarausfall beobachtet. Die Patienten berichten in dieser Phase über eine oft unerträgliche Müdigkeit, Konzentrationsprobleme und Schwindelattacken. Ganz besonders charakteristisch sind extreme Schweißausbrüche(die Patienten ziehen sich nachts um, weil sie durchgeschwitzt sind) und Episoden mit unangenehmen Empfindungen durch einen schnellen und als heftig empfundenen Pulsschlag.
In seltenen Fällen werden polytope Erytheme beobachtet, angeblich in Amerika wesentlich häufiger als in Europa. In diesem Fall ist zwingend von einer Erregergeneralisation auszugehen.
Nach der Erregergeneralisation kommt es zu ersten Organsymptomen: Entzündliche Vorgänge an peripheren Nerven (Neuritiden) verursachen pseudoradikuläre Syndrome mit oft unerträglichen Schmerzen. Der Schmerzcharakter und die neurologischen Defizite einer Borrelienneuritis können einen Bandscheibenvorfall imitieren. Das Schmerzmaximum liegt oft nachts, Belastung verschlimmert die Schmerzen, übliche Schmerzmittel und nichtsteroidale Antiphlogistika helfen fast nicht.
Sensorische Störungen (Kribbelparästehesien, Temperatursensationen mit Hitze- oder Kältegefühl) sind dabei sehr häufig, motorische Ausfälle ausgesprochen selten. Relativ häufig kommt es zu neurologischen Störungen, die an ein Carpaltunnelsyndrom denken lassen, was gelegentlich auch zur Operation der betreffenden Patienten führt.
Manchmal kommt es zu Hirnnervenausfällen (am häufigsten periphere Facialisparesen, aber auch Abducens, Statoacusticus, olfactorius etc. können betroffen sein!). Die Häufigkeit von Facialisparesen wird aber krass überbewertet, was dadurch seine Erklärung findet, daß in vielen Fällen erst die Facialisparese Anlaß ist, an eine Borreliose zu denken. Kappenförmige, vom Nacken ausstrahlende Kopfschmerzen, Schwindelattacken und Sehstörungen sind ebenso wie ein erhöhter Ruhepuls häufig. Die Patienten wachen manchmal mit unangenehmem Herzklopfen auf. Objektivierbare Hinweise auf eine Karditis wie Extrasystolen- bzw. Reizleitungsstörungen sind dagegen eher selten. Die akute Lyme-Karditis kann zu einer passageren Myokardinsuffizienz mit Herzvergrößerung führen.
Passagere Kreatininerhöhungen und eine flüchtige Proteinurie werden meist übersehen. In dieser Phase können auch bereits erste Gelenkentzündungen vorkommen. Dieses Stadium der Krankheit dauert unbehandelt wenige Wochen bis mehrere Monate.
Die Neuroborreliose mit Befall des Liquorraums ist ein Sonderfall der Borrelieninfektion. Nur in einem Teil der Fälle (nach unserer Erfahrung circa 10%) kommt es zur Beteiligung des Zentralnervensystems. Wenn diese auftritt, so in aller Regel in der frühen Phase (bis etwa 10 Wochen) der Erkrankung, in der noch keine Antikörper gebildet wurden. Bei der Neuroborreliose kann durch Liquoruntersuchung und Vergleich mit den entsprechenden Serumwerten nachgewiesen werden, daß im ZNS selbst eine Antikörperproduktion stattfindet (sogenannte autochtone AK). Heute kann man auch die Borrelien selbst im Liquor mit kulturellen Methoden oder durch PCR (siehe unten) nachweisen.
Monate bis Jahre später treten Syptome des Spätstadiums auf. Typisch sind "von Gelenk zu Gelenk springende" Arthritiden. Muskelentzündungen, Knochenschmerzen und Fibromyalgien. Als Begleitsymptome am häufigsten sind chronische Entzündungen peripherer Nerven (Polyneuropathie vom fleckförmigen Typ). Diese manifestieren sich vor allem in schmerzhaften Dysästhesien, die zum Beispiel ein Carpaltunnelsyndrom imitieren können. Die elektroneurografischen Befunde bleiben aber lange fast normal. Vermutlich selten sind dagegen chronische Encephalitiden, wodurch ein hirnorganisches Psychosyndrom entstehen kann. Die Patienten sind dann oft wesensverändert und unkonzentriert. In einer eindrucksvollen Kasuistik wurde über eine Patientin berichtet, bei der die chronische Neuroborreliose unter dem Bild einer Anorexia nervosa ablief.
Vereinzelt wurde auch über Krankheitsbilder berichtet, die einem Schlaganfall ähneln. Dabei kann es - wohl auf dem Boden vaskulitischer Prozesse - auch zu Gefäßverschlüssen kommen, die computertomografisch und angiografisch nicht von Verschlüssen anderer Ätiologie zu unterscheiden sind. Die Diagnose wird in derartigen Fällen über den Nachweis von Borrelienantikörpern im Liquor bzw. das entzündliche Liquorsyndrom gestellt (Literatur mit Übersicht: Belau).
Bei kernspintomografischen Untersuchungen können meist periventrikulär gelagerte Herdbefunde sichtbar werden, die nicht von den bei anderen entzündlichen Herdprozessen (z.B. multipler Sklerose) nachweisbaren Entzündungsherden unterscheidbar sind.
An der Haut vor allem der Extremitäten kann nach längerer Laufzeit die typische Acrodermatitis chronica atrophicans entstehen. Hierbei kommt es vor allem an Händen und Füßen zunächst zu einer kissenartig geschwollenen, blaurot verfärbten Haut vor allem über den Streckseiten der Gelenke. Später wird die Epidermis zunehmend atrophisch und bekommt ein zigarettenpapierdünnes, vermehrt transparentes Aussehen. Kombinationen mit einer Polyneuropathie und mit Knochenbeteiligungen sind häufig (Literatur: z.B. Kristoferitsch, Weber).
Auch das Herz kann von der chronischen Form einer Borreliose betroffen sein. Von Stanek wurde über eine chronische Lyme-Karditis berichtet, bei der die Herzmuskelentzündung durch im Gewebe verbleibende Borrelien zur Kardiomyopathie führt. Auch in diesem chronischen Stadium konnten Borrelien im Herzmuskel nachgewiesen werden (Literatur: Stanek).
Die Induktion einer reaktiven Arthritis vom Reiter-Typ ist bei disponierten Personen möglich. Dabei kommen auch Enthesiopathien wie Achillodynie, Bursitiden etc. vor (Literatur: Weyand+Goronzy).
Augenbeteiligungen scheinen nicht so selten zu sein, wie früher angenommen. Praktisch alle Teile des Auges können betroffen sein (Iritis, Konjunktivitis, Uveitis, Papillitis, Vitritis, Panuveitis)
Auf HNO-ärztlichem Gebiet wurde über Hörstürze und Neuritis vestibularis berichtet, wir haben auch in Einzelfällen Ausfälle des Riechvermögens beobachtet.
Seltenere Manifestationen sind Myositis und Pannikulitis, eine Hepatitis kommt wohl vor allem bei immungeschwächten Patienten vor.
Eine Übertragung auf das ungeborene Kind in der Schwangerschaft ist möglich, dabei können syphilisähnliche Mißbildungen induziert werden (Literatur: Weber, MacDonald). Theoretisch können die Erreger auch über Blutkonserven übertragen werden, da sie eine Kühlschranklagerung überstehen. Da die Bakteriämie bei der Borreliose aber nur sehr kurz auftritt, ist eine derartige Übertragung sicher sehr selten (Literaturübersicht: Edly).
Reaktive Lymphome (= Borrelienlymphozytom) können entweder im Stadium 1 (monotop im Zentrum der Stichstelle) oder sehr selten als polytope Lymphome in der Spätphase beobachtet werden, wobei ein Übergang in maligne Lymphome in Einzelfällen beschrieben wurde (Literatur: Garbe).
Während man in der Frühphase der Erforschung der Borreliose davon ausging, daß obligatorisch im Rahmen einer Borrelieninfektion auch eine Beteiligung des Zentralnervensystems mit entzündlichem Liquorsyndrom auftritt, weiß man heute, daß das klassische Vollbild der Meningopolyneuritis (Bannwarth-Syndrom) wohl eher die Ausnahme darstellt. Die meisten Borreliosemanifestationen sind rein peripherer Natur.
Neuerdings wissen wir, daß die Infektion regelhaft vaskulitische Prozesse in Nerven, Muskulatur und Knochengewebe auslöst und daß das Auftreten von Symptomen davon abhängt, ob im jeweiligen Gebiet eine ausreichende kapilläre Reserve vorhanden ist (Literatur: Duray).
Es ist derzeit Gegenstand der Diskussion, ob auch eine "neurotrope" Erregerausbreitung entlang peripherer Nerven ohne hämatogene oder lymphogene Generalisation erfolgen kann. Sicher scheint inzwischen, daß die typischen Facialisparesen meist peripher bedingt und nicht obligat mit einer Liquorbeteiligung verknüpft sind (Literatur: Meier, Pfister etc.). Auch bei zahlreichen anderen publizierten Kasuistiken war der Liquor auch in der Akutphase der Erkrankung nicht entzündlich verändert.
Andererseits berichtete Pfister auch über Patienten, bei denen Borrelien aus dem Liquor angezüchtet werden konnten, ohne daß entzündliche Veränderungen nachweisbar waren. Man kann also sicher nicht in jedem Fall davon ausgehen, daß ein Fehlen entzündlicher Liquorveränderungen eine Neuroborreliose ausschließt. Vermutlich benötigt die entzündliche Reaktion einige Zeit, so daß manchmal zwar schon Borrelien den Liquorraum erreicht haben, aber noch keine Entzündung nachweisbar ist.
Im Prinzip entstehen die Krankheitssymptome durch die hohe Affinität der Borrelien zur kollagenen Faser. Daher kommt es vor allem im Kollagen zu chronischen Entzündungsprozessen. Die Folge sind vaskulitische Prozesse mit perivaskulären Infiltraten von Lymphozyten und Plasmazellen (Literatur: Meier, de Koning, Duray). Nachfolgende Kapillarverschlüsse führen zu trophischen Störungen in den betroffenen Geweben, wie z.B. dem Epineurium. Dies wiederum führt zu (Ischämie-) Schmerzen und vermehrter Vulnerabilität. So sind wohl auch die bei längerem Verlauf typischen periartikulären Entkalkungen Folge trophischer Störungen am Knochen.
Die Borrelien können sich im Kollagen vermutlich teilweise dem Zugriff des Immunsystems entziehen. Dort sind sie auch für Antibiotika schlecht erreichbar.
Die Allgemeinsymptome im Verlauf der Infektion werden durch die infektionsbedingte Produktion von Tumornekrosefaktor und Interleukin aus Makrophagen bedingt. Die Stärke der Allgemeinsymptome scheint mit der Erregerzahl zu korrelieren.
Serologische und mikrobiologische Diagnostik
Die Borrelieninfektion ist grundsätzlich in jedem Stadium der serologischen Diagnostik zugänglich. Dabei ist allerdings zu beachten, daß insbesondere in der Frühphase noch nicht in jedem Fall Antikörper nachweisbar sind. Die humorale Immunantwort benötigt mindestens 14Tage, bis die ersten Antikörper nachweisbar werden. Beim Erythema migrans sind nur 40-50% der Patienten bereits seropositiv, beim Bannwarth-Syndrom sind es je nach Verfahren etwa 60-80%. In der Spätphase sind dagegen in praktisch allen Fällen eindeutige Antikörper nachweisbar. Daher muß in Zweifelsfällen gerade bei Verdacht auf eine frühe Borreliose die Untersuchung unter Umständen im Abstand einiger Wochen wiederholt werden. Die Diagnose eines Erythema migrans darf aber niemals vom Antikörperstatus abhängig gemacht werden!
Aufgrund unterschiedlicher Verfahren (Enzymimmunoassay, Immunfluoreszenz HAH etc.) und fehlender Standardisierung sind allerdings Werte aus verschiedenen Labors nur bedingt vergleichbar. Zum Teil ist dies durch die Präparation der Tests aus unterschiedlich immunogenen Borrelienstämmen erklärbar.
Aus bisher unbekannten Gründen sind auch in der Akutphase der Erkrankung oft keine IgM-Antikörper nachweisbar. Werden aber IgM-Antikörper nachgewiesen, beweisen sie in der Regel eine noch frische, aktive Erkrankung. Das Fehlen von IgM-Antikörpern schließt aber eine behandlungsbedürftige Borrelien-Infektion keineswegs aus. Gerade in der Spätphase sind in der Regel keine IgM-Antikörper mehr vorhanden, obwohl noch lebende Borrelien vorhanden sind.
Bei einigen Krankheiten können falsch positive Ergebnisse der Serologie durch unspezifische Kreuzreaktionen vorkommen: Akute Herpes oder Epstein-Barr-Virusinfektionen können ein falsch positives IgM vortäuschen, ANA-positive Seren können eine positive IgG-Reaktion v ortäuschen. Daneben sind Kreuzreaktionen zum Beispiel durch andere Spirochätosen (z.B. Lues) möglich.
In Zweifelsfällen kann als Bestätigungstest der Westernblot eingesetzt werden, durch den eine Differenzierung zwischen unspezifischen Kreuzreaktionen und echten immunologischen Reaktionen gegen Borrelien möglich ist.
Bei der Interpretation serologischer Befunde sind einige Besonderheiten zu beachten. Die immunologische Auseinandersetzung zwischen Borrelien und Immunsystem führt zu einer typischen zeitlich gestaffelten Antikörperkinetik. Zuerst erkennt das Immunsystem Strukturen an der Oberfläche der Borrelien. Dazu gehören das Flagellin und die sogenannten "Outer surface proteins" (abgekürzt OSP A und OSP B). Die intrazellulär gelegenen antigenen Strukturen werden erst später im Krankheitsverlauf vom Immunsystem erkannt.
Aus diesem Grund erscheint im Westernblot zuerst eine 41kD-Bande, die gegen das Flagellin gerichtet ist. Es folgen das 21kD Pc-Protein und (nicht regelmäßig) die 31/34kD Osp-Banden und schließlich als letztes die 94kD-Bande, die gegen ein intrazelluläres Antigen gerichtet ist. In Frühstadien der Krankheit ist daher oft nur eine 41kD-Linie nachweisbar, im Stadium der Arthritis sollte normalerweise auch eine 94kD-Linie vorhanden sein. Zur Interpretation eines Westernblot ist es daher absolut unerläßlich, zu wissen, welches klinische Bild der Patient aufweist.
Direktnachweis von Borrelienantigenen im Urin mit PCR
Ein neues, bisher allerdings noch nicht ausreichend geprüftes Verfahren weist Bestandteile der Borrelien (also nicht Antikörper!) direkt im Urin nach. Hierzu wird die Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) verwendet.
In der Frühphase der Infektion, wenn noch hohe Erregerzahlen vorhanden sind, könnte dieser Antigennachweis relativ zuverlässig sein. In der Spätphase wird der Test unter Umständen nur während der akuten Schübe positiv. Vermutlich ist dieser Test aber besser als die serologischen Tests zur Therapiekontrolle geeignet. Nach einer erfolgreichen Therapie sollte er negativ werden. Zur Zeit gibt es aber noch Probleme mit diesem Verfahren, so daß es noch nicht in der Routine eingesetzt werden kann. Bis diese Probleme ausgeräumt sind, sollte der Urintest also mit erheblicher Vorsicht interpretiert werden.
Besonders spektakulär ist aber das Ergebnis einer Würzburger Arbeitsgruppe, daß seropositive Patienten, die zu diesem Zeitpunkt keine Krankheitssymptome hatten, Borrelien-DNA im Urin ausgeschieden haben. Wir konnten nachweisen, daß in vielen Fällen im Rahmen akuter Krankheitsschübe eine Ausscheidung erfolgt. Dies ist ein hartes Argument gegen die häufig geäußerte Annahme, ein positiver serologischer Test sei nur als Durchseuchungstiter im Sinne einer früher durchgemachten Infektion zu werten.
Serologische Therapiekontrolle
Nach (erfolgreicher) Therapie einer Borrelieninfektion klingen die Antikörper langsam ab. Dabei besitzen IFT-gemessene Titer meist eine andere zeitliche Kinetik als EIA-gemessene. Grundsätzlich hängt das davon ab, welche Proteine der Test erkennt. Erkennt er nur Flagellin, hat er eine völlig andere Abklingkurve, als wenn er OSP oder 94 KD-Protein erkennt. Man kann also nur für jeweils identisch präparierte Tests eine Kinetik angeben.
EIA-Titer bleiben über Monate bis Jahre nachweisbar, IFT-IgG-Titer klingen nach unserer Erfahrung um etwa eine Titerstufe in drei Monaten ab. Daher ist es unsinnig, unmittelbar nach Ende einer Therapie den Titer erneut zu messen (Dies wäre nur bei Nachweis von IgM-Antikörpern sinnvoll).
Der Westernblot ist als Therapiekontrolle ungeeignet, da einmal vorhandene Banden nach Therapie nicht wieder oder nur in sehr langen Zeiträumen verschwinden.
Die Anzucht von Borrelien aus Gewebeproben ist prinzipiell möglich, bleibt aber wegen der technischen Probleme Speziallaboratorien vorbehalten. Regelhaft gelingt die Anzucht aus dem Erythema migrans, aus ACA-Herden recht oft, aus Liquor eher selten, aber immer öfter, aus Gelenkpunktaten praktisch nie.
Andererseits können bei der Acrodermatitis, die einen Verlauf von Jahrzehnten haben kann, oft noch Borrelien aus Hautbiopsien angezüchtet werden. In solchen Fällen kann der direkte Erregernachweis auch als Therapiekontrolle dienen. Inzwischen gibt es praktisch in jedem Krankheitsstadium und bei jeder Manifestation Berichte über erfolgreiche Erregeranzucht. Es ist also davon auszugehen, daß die Erreger der Borreliose chronisch persistieren können. Früher wurde oft argumentiert, die Borreliose habe eine sehr hohe spontane Heilungsquote und die nachweisbaren Antikörper seien nur Ausdruck einer früher durchgemachten Erkrankung. Heute wissen wir, daß auch in den chronischen Stadien mit zum Teil jahrelangem Verlauf noch Erreger anzüchtbar sind (wir haben bei einem Patienten mit einem disseminierten Lymphom noch nach sieben Jahren den Erreger nachweisen können; bei einem anderen Patienten überlebten kultivierbare Borrelien in der Haut sogar trotz viermaliger hochdosierter intravenöser Therapie).
Technische Durchführung: Entnahme einer Haut-PE nach extrem sorgfältiger Hautdesinfektion. Versand in sterilem Röhrchen ohne Zusätze (eventuell auf einem Läppchen mit steriler Kochsalzlösung) an: Pettenkoferinstitut, Pettenkoferstraße 9a, 80337 München. Anforderung: Borrelienanzucht aus Haut-PE (oder Liquor etc).
Auch aus Haut- oder anderen Gewebsproben kann prinzipiell mit PCR der Erregernachweis geführt werden. Ein negativer Befund ist aber vorsichtig zu interpretieren (die PE könnte "danebengelegen" haben).
Es gibt dagegen keine vernünftigen Beweise für die Induktion eines autoimmunologischen Prozesses, der ohne Erregerpersistenz in der Lage wäre, der Krankheitsprozeß zu unterhalten.
Die Anforderungen an eine Therapie der Borreliose hängen entscheidend vom Stadium der Erkrankung ab. Im Frühstadium gibt es noch keine vaskulitischen Prozesse, die die Penetration des Antibiotikums behindern würden. Daher ist hier eine orale Therapie oft noch ausreichend. Auch bei Kindern genügt meist eine orale Therapie (vermutlich wegen der anderen Struktur des Bindegewebes, das weniger Kollagen und mehr Proteoglykansulfat enthält). Ferner ist zu berücksichtigen, daß die Erreger nur in der Teilungsphase für ein Antibiotikum empfindlich sind. Ruhende Keime ("Persister") können also unter Umständen die Therapie überdauern. Wegen der langen Generationszeit der Borrelien (8-35 Stunden) sind Persister vermutlich nicht selten.
Nach derzeitigem Stand der Kenntnisse dürfte daher eher eine Wiederholung der Therapie als eine noch längere Therapiedauer erfolgversprechend sein.
Grundsätzlich sind nach in-vitro-Untersuchungen Tetracycline, Doxicyclin, Erythromycin, Amoxicillin, Cefotaxim und Ceftriaxon am wirksamsten. Die MHK90-Werte liegen zwischen 0,05 und 1 mg/l. Für Penicillin G wurden dagegen Werte bis 8 mg/l gemessen. Auch im Tierversuch waren die Ergebnisse mit Penicillin und Erythromycin enttäuschend (Literatur: Preac-Mursic). Daher ist heute Penicillin nicht mehr das Präparat der Wahl, zumal vermehrt über die erfolgreiche Anzucht des Erregers auch nach hochdosierter Penicillintherapie berichtet wurde (Literatur: Preac-Mursic, Johnson). Erythromycin hat trotz hervorragender in-vitro-Werte bisher klinisch und im Tierversuch enttäuscht, was an unzureichenden Gewebespiegeln liegen könnte. Das neuere Makrolid Azithromycin konnte in einer größeren Studie (Strle) dagegen überzeugen.
Bei allen therapeutischen Intentionen ist immer zu berücksichtigen, daß eine systemische Infektion therapiert werden muß. Das Verschwinden einer Hautläsion beweist keinesfalls die Heilung der Krankheit. Hier gibt es wichtige Parallelen zur Syphilis, wo ebenfalls Spätmanifestationen bei vermeintlich ausreichend therapierten Patienten beobachtet wurden.
Die verwendeten Antibiotika dürfen nicht unterdosiert werden. Es ist mit Sicherheit sinnlos, eine Lyme- Arthritis mit 100 mg Doxicyclin oral täglich therapieren zu wollen. (zum Vergleich: Cefotaxim, Erythromycin und Doxicyclin haben eine vergleichbare Aktivität gegen Borrelien; in Fall des Cefotaxim werden 6000 mg täglich gegeben, also wesentlich höhere Spiegel erreicht!) Bei 200mg Doxicyclin oral als Einzeldosis erreicht man Serumspiegel von etwa 3-4 mg/l. Dies reicht nicht aus, um auch Keime in wenig perfundierten Geweben zu erreichen.
Gründe für ein "Therapieversagen"
Viele vermeintliche Therapieversager dürften lediglich auf erhebliche Unterdosierungen zurückzuführen sein! Es ist auch sicher nicht sinnvoll, bei Versagen eines "optimalen" Regimes auf ein minder wirksames auszuweichen. Kein Mensch käme auf die Idee, bei Versagen eines hochwirksamen Antibiotikums bei einer Lungenentzündung auf ein schlechter wirksames überzugehen.
EMPFEHLUNGEN ZUR THERAPIE (Stand 5/1994)
Stadium 1 (Lokalinfektion):
Doxicyclin 2x100mg täglich oral über 3 Wochen
Für Kinder und als Reserve ist Amoxicillin geeignet, eventuell mit
Probenecid.
Die Kombination mit Clavulansäure ist unsinnig (Borrelien bilden keine
Penicillinase!)
Bei Allergikern evtl. Azithromycin.
Stadium 2 ("Generalisationsphase"):
Cefotaxim 2x3 g/die über 10-14 Tage
Ceftriaxon 2 bis 4 g/die über 10-14 Tage
Reserve: Doxicyclin 2x100 mg iv über 21 Tage
Imipenem, Azithromycin
Stadium 3 (Spätmanifestationen > 6 Monate)
Cefotaxim 2x3 g/die über 14-21 Tage
Ceftriaxon 4g über 14-21 Tage
Reserve : Doxicyclin iv, Imipenem
Bei Versagen der Therapie Wiederholung mit evtl noch höherer Dosierung (zB 3x4 g Cefotaxim), in den wenigen wirklich therapierefraktären Fällen kann der Versuch einer "gepulsten" Hochdosistherapie mit Cefotaxim gemacht werden (Lit: Hassler).
Circa 80 % der Patienten im chronischen Stadium lassen sich mit einem Therapiezyklus sanieren, von den verbleibenden 20% benötigen 2/3 einen zweiten, einige wenige einen dritten oder gar vierten Zyklus. Läßt sich kein Therapieeffekt erzielen, sollte das auch Anlaß sein, das verwendete Therapieregime und auch die Diagnose kritisch zu überprüfen! Gerad in solchen Fällen sollte immer wieder der Versuch gemacht werden, eine Erregerpersistenz auch tatsächlich zu beweisen (kulturell oder mit PCR).
Bei Therapiebeginn ist mit der Möglichkeit einer Herxheimer-Reaktion zu rechnen: Der Patient wird nach wenigen Stunden auffallend blaß, bekommt manchmal Schüttelfröste und eventuell Fieber und eine deutliche Vasokonstriktion. Am zweiten Tag kehrt sich dieser Effekt um: der Blutdruck fällt infolge starker Vasodilatation, der Patient zeigt eine starke Gesichtsrötung und klagt über Abgeschlagenheit, Kopf- und Muskelschmerzen. Am dritten Tag verschwindet in der Regel diese Reaktion, Gelenkbeschwerden können sich allerdings protrahiert über mehrere Tage verschlechtern. Gelenkergüsse können sogar erstmalig unter Therapie auftreten. (Literatur: Steere, Weber, Hassler) Bei Infusionsbehandlung mit einem der Cephalosporinpräparate ist die Herxheimer- Reaktion praktisch immer zu beobachten. Tritt sie überhaupt nicht auf, sind Zweifel an der Diagnose erlaubt.
Die Herxheimer-Reaktion wird mit großer Wahrscheinlichkeit durch die Freisetzung von Tumornekrosefaktor (TNF) bzw. Interleukin 1 (Il-1) aus stimulierten Makrophagen ausgelöst. Zur Prophylaxe der Herxheimer-Reaktion hat sich z.B. Triamcinolon (Volon solubile) in einer Dosierung von 80 mg intravenös 60 Minuten vor der ersten Infusion bewährt. Bei oraler Therapie im Stadium 1 ist dies nicht nötig. Die Herxheimer-Reaktion wird aber auch durch die Corticoid-Prophylaxe nicht vollständig unterdrückt. Der Pathomechanismus ist noch unbekannt, vermutlich ist die Produktion von TNF-a verantwortlich.
Alle drei Monate nach Therapie wird nach klinischen Kriterien und serologisch der Verlauf kontrolliert. Der Therapieerfolg wird in erster Linie klinisch beurteilt, da zuverlässige Laborparameter zur Feststellung einer Heilung nicht existieren. Der mit Immunfluoreszenztest gemessene IgG-Titer fällt oft, aber nicht immer nach erfolgreicher Therapie etwa um eine Titerstufe in drei Monaten ab. Für den Enzymimmuntest ist dies nicht einheitlich zu beantworten. Jeder Test scheint seine eigene Kinetik zu haben.
Es ist nicht sinnvoll, unmittelbar nach Therapieende den Titer zu kontrollieren, weil der Titer infolge vermehrter Antigenpräsentation oft sogar noch einmal kurzfristig ansteigt. Die Kontrolle der Antigenausscheidung im Urin (siehe oben) scheint dagegen ein besseres Verfahren zur Kontrolle des Heilungseffektes zu sein.
Rezidive sind auch noch nach bis zu zwei Jahren möglich. Vermutlich werden sie von Persistern im Kollagen ausgelöst. In dieser erneuten Vermehrungsphase der Erreger lassen sich dann auch wieder Erregerproteine im Urin nachweisen.
Das Follow-up muß unbedingt auch einen möglichen Symptomwechsel erfassen (der Arthritiker sucht eventuell eine andere Ambulanz auf als der Patient mit Symptomen der Frühphase!)
Allgemeine Übersichtsliteratur
Ackermann, R.: Erythema migrans Borreliose und
Frühsommer-Meningoencephalitis. Deutsches Ärzteblatt 83 (1986)
1765-1774
Steere, A. Lyme disease. (Übersichtsarbeit) New Engl. J.Med, 1989 Aug
Weber, K: Lyme Borreliose. Hautarzt 37 (1986) 583
kleine und große Bücher zum Thema
Herzer P: Lyme Borreliose. Steinkopff Verlag Darmstadt, ca 75.-DM - enthält
hauptsächlich Daten aus der Münchner Rheumaambulanz, teilweise
sehr gute Abbildungen, Stand 1989
Horst H.: Einheimische Zeckenborreliose bei Mensch und Tier (2.Auflage),
Perimed-Verlag, ca 80.-DM - deutlicher Schwerpunkt auf der Zeckenbiologie,
weniger zur Klinik
Hassler D.: Fortschritte der Infektiologie: Lyme-Borreliose. MMW-Verlag
München, ca. 40.-DM - dies ist in erster Linie ein Kongreßbericht
mit zahlreichen Einzelbeiträgen, hauptsächlich zu Serologie und
Therapie , Stand 1992
Weber K und Burgdorfer W: Aspects of Lyme Borreliosis. Springer-Verlag
Heidelberg, ca 240.-DM - in englisch. Dies ist ein sehr umfangreiches, sehr
gutes Buch über alle Aspekte der Borreliose. Eher konservativ geschrieben,
neuere Techniken und Entwicklungen fehlen noch.
- zur Pathophysiologie und Histologie:
- zur Klinik des Frühstadiums:
- zur Klinik des neurologisch betonten Stadiums 2 (Bannwarth-Syndrom)
- zur Differentialdiagnose in der Neurologie:
Akt. Neurol. 18 (1991) 65-68
Nervenarzt 62 (1991) 514-515
- zur Klinik der Lyme-Arthritis
- zur akuten und chronischen Lyme-Karditis/Kardiomyopathie:
- zur Acrodermatitis
- zu anderen Hautsymptomen (Rash, Lymphome, LSA, Morphaea, BLI)
- zu gynäkologischen Komplikationen
- zur Manifestation im Kindesalter:
- zu Augensymptomen
- zu "exotischen" Manifestationen
- zur serologischen Diagnostik
- zur Therapie
- zu Fragen der Mikrobiologie (Erregeranzucht, Empfindlichkeit)
Die MEDLINE enthält bis Juni 1994 fast 3000 Arbeiten zur Borreliose.
Falls also spezielle Fragen zu beantworten sind, lohnt sich eine Recherche.
-zu Vektoren und Epidemiologie:
J Infect dis 163 (1991) 305-310
Scand J Infect Dis 22 (1990) 297-306
Dtsch Med Wschr.
Infection and Immunity Mar 1992, 1109-13
Ann N Y Acad Sci 539 (1988) 65-79
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Dtsch. med. Wschr. 113(1988) 135-138.
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Dtsch.med.Wschr. 109(1985) 1039-1042
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